Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik

Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Skript Textversion „Lipide und Arteriosklerose“ (Version 1, Stand 19.01.2007)

Skript Folienversion „Lipide“: http://zlab-lehre.uni-muenster.de/zlabpdf/Einführung,Lipide,Assmann.pdf Skript Folienversion „Arteriosklerose“: http://zlab-lehre.uni-muenster.de/zlabpdf/Arteriosklerose,Assmann.pdf

Lipide Allgemeines: Tierische und pflanzliche Lipide werden mit der Nahrung aufgenommen, vor allem im Magen und Duodenum durch Hydrolasen (Lipasen, Cholesterinesterasen, Phospholipasen) gespalten und im Duodenum resorbiert und in Fettdepots gespeichert. Alle Lipide des Organismus unterliegen einem ständigen Auf- und Abbau. Ständig findet ein Lipidaustausch zwischen peripheren Fettdepots und der Leber statt. Es werden außerdem Kohlenhydrate in Lipide umgewandelt (der umgekehrte Vorgang ist nicht möglich). Hauptorte des Lipidstoffwechsels sind die Leber, die peripheren Fettgewebe, die Muskulatur, die Milchdrüse, die Nebennierenrinde (Synthese der Glucocorticoide und Mineralocorticoide) und die Keimdrüsen (Synthese der Geschlechshormone). Eine zentrale Funktion im Lipidstoffwechsel hat die Leber für die Synthese der Triglyceride, Phospholipide und Lipoproteine des Blutplasmas, für die Bildung der Ketonkörper und die Veresterung des Cholesterins mit Fettsäuren. Im Blutplasma werden die Lipide als Lipoproteine transportiert. Fettsäuren kommen frei und als an Albumin gebundene Fettsäuren vor. Nach Spaltung der Lipoproteine des Blutplasmas durch Lipoproteinlipasen nehmen die Fettzellen die Fettsäuren auf und synthetisieren Triglyceride. Diese sind, nach Spaltung durch die Fettgewebelipase, die Quelle des Glycerins und der freien Fettsäuren des Blutes. Der arbeitende Muskel kann langkettige Fettsäuren und Ketonkörper verwerten. Die laktierende Milchdrüse produziert Fettsäuren, Glycerin und Triglyceride in beträchtlicher Menge. Rolle der Lipoproteine: aus Eiweiß (= Apolipoproteine) und Lipiden bestehende Moleküle, die den Transport der wasserunlöslichen Lipide (v.a. Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceride, Phospholipide) im Blut ermöglichen. Die Einteilung erfolgt nach physikalischchemischen Eigenschaften (Proteinanteil, Lipidzusammensetzung, Dichte) entweder durch Ultrazentrifugation oder Lipoproteinelektrophorese. Neben den im wesentlichen aus Triglyceriden bestehenden Chylomikronen werden drei Klassen unterschieden, die im Stoffwechsel entsprechend ihrer Funktion auf verschiedene Weise metabolisiert werden: Lipoproteine sehr geringer (VLDL), geringer (LDL) und hoher (HDL) (evtl. zusätzlich sehr hoher (VHDL) Dichte.

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Lipoproteine sehr geringer Dichte (VLDL) Besonders lipidreiche, v.a. Triglyceride enthaltende, und daher „leichte” Lipoproteine. Sie entstehen v.a. in der Leber und der Dünndarmmukosa. Sie enthalten Apolipoprotein C, B und E und wandern in der Elekrophorese in der präbeta-Fraktion. Aus ihnen entstehen die Lipoproteine geringer Dichte (LDL).

Lipoproteine geringer Dichte (LDL) Sie entstehen unter Mitwirkung der Lipoproteinlipase aus VLDL (über IDL = intermediate density lipoproteins) und enthalten ca. 80% des Serumcholesterins, die hauptsächliche Eiweißkomponente ist Apolipoprotein B. LDL-Rezeptoren an elloberflächen nehmen das LDL-(gebundene) Cholesterin in begrenztem Umfang (soweit es die ellen benötigen) auf; angeborener LDL-Rezeptorenmangel (eine besondere Form der Hyperlipoproteinämie Typ IIa) führt zu extrem hohen Cholesterinwerten im Serum und hoher Sterblichkeit an arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) bereits in jugendlichem Alter. Unabhängig von LDL-Rezeptoren können sog. Scavenger- ellen („Kaminkehrer” = Makrophagen) LDL bei erhöhtem LDL-Angebot aufnehmen. Anmerkung: Beim Lipoprotein (a) handelt es sich um ein dem LDL verwandtes Lipoprotein, das Apo B, Apo (a) und Cholesterin enthält. Apo (a) weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Plasminogen auf. Ein hoher Lipoprotein (a) -Spiegel ist mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko verbunden, lässt sich therapeutisch aber leider nicht beeinflussen. (Pathophysiologie: Lipoprotein ↑ => sieht aus als sei Plasminogen ↑ => Gerinnungsfaktoren werden produziert => Thromboseneigung ↑).

Lipoproteine hoher Dichte High-Density-Lipoproteine zeichnen sich durch ihren hohen Proteinanteil (v.a. Apolipoprotein A1 und A2 sowie E) aus. Vorläufer entstehen in Leber und Darmepithel und reifen im Blut durch Aufnahme von Lipiden und Apoproteinen zu sphärischen Molekülen, die sich nach Dichte und Proteinkomponenten als HDL2a, HDL2b und HDL3 unterscheiden; höhere HDL-Werte gehen mit einem verringerten Risiko arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen einher, während ein erhöhtes Konzentrationsverhältnis LDL/HDL (ab > 3, sogenannter Arteroskleroseindex) das Risiko erhöht.

Chylomikronen Sie sind die physiologische Transportform der meisten Nahrungsfette in der Lymphe und im Blut und sind außerdem als pathologisches Phänomen bei bestimmten Hyperlipidämien vorhanden. Sie bestehen zu 90% aus Triglyceriden, Phosphatiden, Cholesterin und Proteinen (ca. 1%) und werden nach Nahrungsaufnahme in der Darmschleimhaut gebildet. Sie sind elektrophoretisch nicht mobil und enthalten Apolípoprotein A1 und C. In den Kapillaren geben sie die gespeicherten Triglyceride und freie Fettsäuren an die Gewebe ab, v.a. durch Einwirkung der hepatischen Triglyceridlipase (HTGL) und der Lipoproteinlipase (LPL) und werden dann in der Leber als cholesterinreiche „remnants” aufgenommen. Aus denen wird in der Leber das Cholesterin freigesetzt.

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Diagnostik Die Abschätzung des Arterioskleroserisikos sowie die Vermeidung eines Chylomikronämiesyndroms stehen hierbei an erster Stelle. Die Basisuntersuchungen beinhalten eine Bestimmung von Triglyceriden, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin im Blut. Ergeben diese Untersuchungen pathologische Werte hat eine weitere Abklärung zu erfolgen; siehe nachstehende Tabelle (alle Werte in mg/dl).

Cholesterin Triglyceride > 300 < 200 < 200 < 200 > 200 > 1500 Chylomikronen > 200 LDL > 250 < 160 variabel HDL > 35 < 35 variabel LDL/HDL >3 >3 variabel Atheroskleroserisiko hoch mäßig normal Diagnose Familiäre Hypercholesterinämie Familiäre Hypertriglyceridämie Familiäre Lipoproteinlipasemangel oder Apo CII-Mangel Familiäre Dysbetalipoproteinämie

> 200

nicht bestimmbar

variabel

nicht bestimmbar

hoch

Anmerkung: Ab Triglyceridwerten von 1500 mg/dl besteht das Risiko zur Entwicklung des Chylomikronämiesyndroms mit akuter, potentiell lebenbedrohlicher Pankreatitis! Das Serum rahmt im sogenannten „Kühlschranktest“ milchig-schaumig auf.

Wichtige assoziierte Krankheitsbilder HLP Typ 1 (Hypercholesterinämie): Bei dieser sehr seltenen Krankheit handelt es sich um einen Defekt des posthepatischen Lipoproteinlipase-Systems. Dieser führt zu einem stark verzögertem Abbau der Chylomikronen; Es kommt zu einer pathologischen Ablagerung von Lipiden in Leber, Milz, und in der Haut ( hanthome). Bei HLP Typ 1 besteht kein erhöhtes Risiko für Arteriosklerose. HLP Typ 2 (Hypercholesterinämie): Häufig! Bei dieser Krankheit handelt es sich um einen Defekt des LDL Rezeptors infolge einer Mutation des Rezeptorgens (auf Chromosom 19); Da LDL nicht bzw. nur gering in die Leber aufgenommen werden kann geht die Rückkopplungshemmung der Cholesterinsnythese verloren, was zu einer exzessiven VLDL Synthese der Leber führt. Das daraus gebildetet LDL erhöht massiv den Serumcholesterinspiegel. Bei HLP Typ 2a kommt es zu einer isolierten Erhöhung von LDL und Apoprotein B, während bei Typ 2b zusätzlich auch VLDL erhöht ist. Patienten mit HLP Typ 2 bekommen schon im Kindesalter massive Arteriosklerose und Durchblutungsstörungen und erleiden früh Herzinfarkte. Anmerkung: Die sogenannte sekundäre Hypercholesterinämie wird ähnlich wie die sekundäre Hyperlipoproteinämie durch verschiedene Krankheitsbilder wie z.B. Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Diabetes mellitus oder Nephrotisches Syndrom verursacht!

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